6月16日，中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)羅氏小分子利司撲蘭口服溶液（Evrysdi）上市，用于治療2月齡及以上患者的脊髓性肌萎縮癥（SMA）。
  
利司撲蘭是全球以及中國首個獲批治療SMA的口服藥物。目前，針對SMA共有3款治療藥物，諾華的基因療法Zolgensma以超210萬美元的價格位居全球最昂貴藥物榜首，Biogen反義療法諾西那生是2020年最暢銷的SMA藥物，隨著羅氏小分子利司撲蘭的上市，SMA領(lǐng)域格局或?qū)l(fā)生改變。
小分子勢起，挑戰(zhàn)先進(jìn)技術(shù)藥物
2018年5月，國家衛(wèi)生健康委員會等五部門聯(lián)合制定《第一批罕見病目錄》，共收錄121種疾病，脊髓性肌萎縮癥（SMA）便是其中之一。作為第二常見的嬰幼兒致死性常染色體隱性遺傳疾病，SMA發(fā)病原因主要是由運(yùn)動神經(jīng)元存活基因1（SMN1）的缺失或突變，導(dǎo)致全身功能性SMN蛋白表達(dá)不足，進(jìn)而影響患者的運(yùn)動、呼吸、吞咽以及脾臟、心臟、胰腺等多器官，甚至威脅生存。SMA新生兒發(fā)病率約為1/10000~1/6000，人群攜帶率為1/72~1/47，具有種族差異性；中國尚無大規(guī)模的研究數(shù)據(jù)，估計(jì)的人群攜帶率為1/83~1/42（脊髓性肌萎縮癥的臨床實(shí)踐指南，中華醫(yī)學(xué)會）。
 
Biogen的諾西那生是最早上市的SMA治療藥物，在實(shí)現(xiàn)連續(xù)三年的增長之后，在2020年顯示下降趨勢，COVID-19國際大流行或許是其中的客觀因素。即使如此，諾西那生仍然是三個上市藥物中2020年銷售額最高的藥物。當(dāng)然，羅氏的小分子藥物Evrysdi于2020年8月上市，銷售額自然不能相提并論，諾華的Zolgensma超高治療費(fèi)用也造成支付難題。 
 
不過，這些問題也在逐步解決中。出于昂貴的治療費(fèi)用考慮，諾華為鼓勵保險公司承保Zolgensma，允許部分保險公司在5年內(nèi)以每年42.5萬美元進(jìn)行分期支付，這一措施無疑推動了Zolgensma的銷售增長。Evrysdi相繼在歐盟、中國和日本獲批上市，3款藥物在相同的市場環(huán)境中將開啟直接的競爭。
 
根據(jù)3家公司今年的Q1財報數(shù)據(jù)，諾西那生是唯一出現(xiàn)銷售額下滑的藥物，盡管在美國之外的市場仍保持增長。但是，隨著Evrysdi在歐盟和中國的上市，諾西那生能否保持增勢仍不確定。
 
隨著國內(nèi)對創(chuàng)新藥的重視，以及國家和醫(yī)保相關(guān)的配套政策，對于創(chuàng)新藥的支付環(huán)境和接受度也在向好。利司撲蘭國內(nèi)上市或許不會對全球格局產(chǎn)生重大影響，但對于諾西那生而言，可能會進(jìn)一步降低其銷量。根據(jù)醫(yī)藥魔方IPM數(shù)據(jù)，諾西那生國內(nèi)銷量2020年實(shí)現(xiàn)擴(kuò)增，達(dá)到4.3千萬元。
 
諾西那生采用鞘內(nèi)注射，藥品一旦從冰箱取出復(fù)溫后必須及時使用。對于發(fā)病常處于嬰幼兒的患者而言，不僅腰穿操作要求高，術(shù)中麻醉和術(shù)后并發(fā)癥，如惡性高熱、感染、腎毒、急性嚴(yán)重血小板計(jì)數(shù)降低等更是增加了潛在危險因素。當(dāng)然，維持治療每4月給藥一次，但相對于術(shù)中的緊張情緒和術(shù)后管理，或許每日口服一次也不會令患者反感。
 
市場競爭，藥品價格也是重要決定性因素。參考國外治療費(fèi)用，利司撲蘭的年費(fèi)用超過30萬美元，高于諾西那生國內(nèi)維持年治療費(fèi)用，這或許是國內(nèi)暫時無法接受的價格。諾華擁有全球最昂貴藥物Zolgensma，或許出于成本和競爭優(yōu)勢的考慮，也在推進(jìn)利司撲蘭相似的小分子候選藥物Branaplam的臨床研究。
傳統(tǒng)不落后，療效最重要
小分子相較于基因治療、反義療法無疑是傳統(tǒng)手段。但是，本質(zhì)上3款藥物都是通過調(diào)節(jié)基因表達(dá)，提高患者體內(nèi)功能性SMN蛋白水平。
 
6月18日，諾華在2021 年歐洲神經(jīng)病學(xué)學(xué)會 (EAN) 虛擬會議上更新了Zolgensma臨床Ⅲ期中兩隊(duì)列最終結(jié)果。Zolgensma是FDA率先批準(zhǔn)的基于腺相關(guān)病毒載體的一次性靜脈輸注基因療法，適用于治療2歲以下患有脊髓性肌萎縮癥 (SMA) 且運(yùn)動神經(jīng)元存活基因 1（SMN1）中存在雙等位基因突變的兒科患者。更新的數(shù)據(jù)顯示，在SPR1NT 兩拷貝隊(duì)列中，所有癥狀前接受過治療的兒童 (14/14，100%)， 在14個月大時沒有任何類型的呼吸支持下達(dá)到生存的次要終點(diǎn)，并且完成獨(dú)立坐立≥30 秒的主要終點(diǎn)；11名患者 (79%) 可以獨(dú)立站立，9名患者 (64%) 可以獨(dú)立行走。幾乎所有患者 (13/14) 在18個月時都達(dá)到了額外的次要療效終點(diǎn)，即適合年齡的體重維持、無需非口服喂養(yǎng)支持。
 
在Zolgensma的STR1VE-EU治療研究中，大多數(shù)兒童 (27/32, 82%) 實(shí)現(xiàn)了1型SMA自然病程中未觀察到的發(fā)育運(yùn)動里程碑。77%患者實(shí)現(xiàn)了頭部控制，16名患者(49%)實(shí)現(xiàn)獨(dú)自坐立≥30秒，包括所有達(dá)到獨(dú)自坐立≥10秒主要終點(diǎn)的14例患者。2名患者在輔助下站立，1名患者在18個月時可以自行爬行、站立和行走。安全性方面，1名患者經(jīng)歷了嚴(yán)重的缺氧缺血性腦損傷和呼吸窘迫，并導(dǎo)致死亡，根據(jù)尸檢結(jié)果認(rèn)為與Zolgensma治療無關(guān)。33名患者中有32 名至少發(fā)生過1次 AE，其中6名經(jīng)歷了13起由研究者得出的與Zolgensma相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
 
6月10日，Biogen也在Cure SMA 2021會議上公布了一項(xiàng)諾西那生的長期療效的新數(shù)據(jù)。諾西那生已被批準(zhǔn)用于治療患有脊髓性肌萎縮癥 (SMA) 的嬰兒、兒童和成人患者，并在 50多個國家/地區(qū)上市，并有多項(xiàng)臨床研究仍在進(jìn)行。一項(xiàng)NURTURE研究分析顯示，兒童在出現(xiàn)癥狀前開始使用SPINRAZA 治療，92%的嬰兒約4年后仍保持吞咽能力。在 SHINE研究中患有遲發(fā)性SMA的兒童和青少年，SPINRAZA的長期治療可改善步行距離并減少疲勞。
 
羅氏在今年4月份，也更新了一項(xiàng)全球Ⅱ/Ⅲ期臨床（FIREFISH）研究PART 2部分的2年數(shù)據(jù)，評估Evrysdi (risdiplam) 在1-7個月有癥狀的1型脊髓性肌萎縮癥 (SMA)嬰兒患者中的療效和安全性。該研究的主要終點(diǎn)是嬰兒在第12個月時能夠在沒有支撐的情況下至少坐立5秒的百分比。數(shù)據(jù)顯示，接受 Evrysdi治療的嬰兒表現(xiàn)出在沒有支撐的情況下坐立至少5秒和30秒的能力有所提高。24個月的數(shù)據(jù)顯示，從第12個月開始持續(xù)改善，61% (25/41，vs 29%) 患者能夠在沒有支撐的情況下坐立至少5秒，44% (18/41)患者根據(jù)評估量表，能夠在沒有支撐的情況下靜坐至少30秒。安全性方面，最常見的不良事件是上呼吸道感染 (54%)、肺炎 (46%)、發(fā)熱 (44%)和便秘 (29%)等。
每一位孤膽勇士都值得敬佩
2021Q1的數(shù)據(jù)顯示，Zolgensma銷售額同比增長81%，Evrysdi接受治療的患者人數(shù)增長50%以上達(dá)到1600人，而諾西那生銷售額卻同比下滑約7%?？梢哉f，Zolgensma和Evrysdi都顯示了不錯的增長趨勢，而Zolgensma的價格優(yōu)勢使銷售額達(dá)到3.19億美元；但是，兩個藥物中，Evrysdi治療的患者數(shù)量并沒有處于劣勢。
 
當(dāng)然，市場格局的變換涉及眾多因素，包括藥物價格、療效和安全性、給藥方式等，甚至外界的環(huán)境因素也會產(chǎn)生重大影響，如醫(yī)保支付、COVID-19大流行等。隨著Zolgensma和Evrysdi全球上市，特別是可以唯一居家給藥的Evrysdi口服溶液制劑帶來的便利性，脊髓性肌萎縮癥 (SMA)治療格局或?qū)l(fā)生改變。但是，對于每一個有勇氣和能力在罕見病領(lǐng)域開展探索的企業(yè)而言，無論其市場規(guī)模如何，都應(yīng)值得被尊重。